清初，基本沿用明朝统治制度。清廷重新任命相继投降清朝的原有士官为世袭土司，使 其成为维护封建统治的重要力量。世祖顺治十五年 (1658年) 改西宁副将为西宁镇总兵，加强了对青海东部地区的军事戍守。康熙、雍正时，清廷多次对割据新疆不断进行分裂活动的准噶尔部噶尔丹等用兵，在柴达木盆地西部增设卡伦，派兵防守。
噶尔丹败亡后，青海蒙古诸台吉归顺清朝。圣祖康熙三十六年 (1697年) 十一月，青海厄鲁特蒙古首领达什巴图尔 ( 固始汗之子) 偕诸台吉入京觐见，清廷封达为和硕亲王。康熙五十七年 (1718年), 皇十四子允褆出任抚远大将军，率清军从青海分南北两路进军西藏，驱逐侵藏准噶尔部军。事平之后，清廷不再晋封青海蒙古首领为西藏汗王，并对青海和硕特蒙古贵族罗卜藏丹津 ( 固始汗之孙 ) 的权势实行限制和防范，这便引起了罗卜藏丹津的极大不满。世宗雍正元年 (1723年), 罗卜藏丹津以“恢复先人霸业”为口号，发动叛乱。次年，清廷遣抚远大将军年羹尧、四川提督岳钟琪率大兵进剿。平息叛乱后清廷采纳了年羹尧所奏《青海善后事宜十三条》和《禁约青海十二事》，对青海的地方建制作了较大调整，采取多种措施全面加强了中央集权。
清代，青海各族人民不断开展反抗统治阶级的斗争。雍正时，清廷规定青海蒙、藏牧地以黄河为界，禁止相互逾越。因河南草原狭窄，不敷放牧，河南藏族怀念蒙古人居以前原河北牧地，故多次北渡黄河，与守卡、巡防清军发生武装冲突，部分人还抢掠蒙古部落。 清廷多次派兵镇压藏族北返活动，追杀藏族民众，迫使藏族各部返回河南。藏族侯清军撤走后，仍然大批渡河北迁，坚持不懈地开展还牧河北的斗争。直到威丰时，太平天国革命爆发，清廷只好同意刚咱 ( 察 ) 等藏族部落在环湖和黄河以北各地驻牧。
清代青海经济以农业、畜牧业为主。河湟谷地农田大部分被各土司占有，牧业区草场和牲畜由寺院宗教上层和王公、千百户占有。农民除给土司缴纳地租外，还向官府缴纳田赋。牧民除向占有者缴纳实物租外，还要提供劳役和贡物。农牧业经济的发展和人口的增加，随着时局的稳定与否而变化。清代中期，由于在东部农业区实行边角荒地开垦后永不起科的政策，农民开荒扩大耕地面积，促进了农业发展。光绪时，清廷同意西宁办事大臣庆恕重办青海垦务，在黄河沿岸扩大小块农业区，增加了粮食自给程度。
清代交通运输有新的发展。在东部农业区形成了以西宁府为中心的驿道网络，在西部柴达木地区有通向西藏、新疆和甘肃河西走廊的道路。青藏大道是内地联系西藏的重要桥梁，自西宁至拉萨大昭寺共67程，3670 余里，虽路途艰辛，但贡市往来、民间商队仍畅通于世界屋脊的这条道路上。运输主要靠陆路交通，用牲畜马车驮运。 ( 见清代青藏驿道 ) 循化、贵德、民和等地黄河上有渡船运输。
清代初、中期，在府城、县城办有少数儒学、社学、 书院，光绪后改设为中学堂、小学堂。中后期，西宁及部分县城曾设立回民社学、义学。宣统时在西宁设蒙古半日制学堂 ( 后改为宁海蒙番小学 ), 但学生较少。 清代编修的地方志如顺治《西宁志》，乾隆《西宁府新志》、《循化志》，光绪《西宁府续志》等，保存了地方历史和现状的史料，成为今天宝贵的文化遗产。
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