蛋白质通过精确地序列排布和折叠，充分地实现了自身结构和化学的多样性，形成了极其精巧地质子通道。为了构建媲美自然质子运输系统，科学家尝试了多肽、DNA、碳纳米管、序列定义聚合物和有机框架等，然而用这些材料构建的质子运输系统都无法达到自然质子运输系统所展现出质子运输能力。
近日，美国加利福尼亚大学伯克利分校材料科学与工程系徐婷教授团队报道了一种四单体无规杂聚物(RHPs)，该聚合物能够在不形成原子结构通道的情况下，模拟膜蛋白并以与天然质子通道相似的速率在脂质双分子层上选择性转运质子。该研究成果以题为“Single-chain heteropolymers transport protons selectively and rapidly”的论文发表在《Nature》正刊上。文章第一作者为Jiang Tao，通讯作者为徐婷教授。
四单体无规杂聚物高速选择性运输质子系统的设计
研究者选择了四种甲基丙烯酸酯类单体，甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸异辛酯 (2-EHMA)、甲基丙烯酸低聚（乙二醇）酯[OEGMA；(Mn)≈500Da]和甲基丙烯酸3-磺酸丙酯钾盐 (3-SPMA)合成四单体无规杂聚物(RHPs)。其中MMA和EHMA促进RHPs插入脂质双层膜，OEGMA能够调节整体亲水性，促进氢键链的形成，在脂质双分子层中进行质子运输，最后，SPMA被用来降低RHPs的聚集倾向。
图1a显示了RHP的20个代表性序列(称为“RHP1”)，其组成比例为MMA:OEGMA:EHMA:SPMA = 5:2.5:2:0.5。研究者测定RHP1链的亲水亲油平衡值(HLB，HLB 低于9是相对亲油的，高于9是相对亲水生的) (图1a)。根据HLB值，RHP链可分为三类: 亲水、亲脂质双分子层和亲界面(图1c)。作者进行了分子动力学模拟来观察RHP1在脂质双分子层中的分布(图1e)，结果显示大多数亲水侧链被发现在水里或靠近膜表面，而疏水段分布在双分子层内，将一些OEG侧链锚定在双分子层的非极性区域。
图1所示：RHP的片段异质性设计。
四单体无规杂聚物(RHPs)高速地，高选择性地跨膜转运质子
作者使用生物质子装置(图2a)检测四单体无规杂聚物(RHPs)跨膜转运质子能力。Pd的电压为-200mV(相对于Ag/AgCl)，当质子通过RHPs跨脂质双分子层运输后，它在Pd表面被还原成H，进而吸附到Pd表面形成PdHx。当Pd上的电压由- 200mV变为+ 40mV时，正电压将H氧化成H+，产生正的质子电流。结果显示RHP1使膜透性从8.1×10−5 s−1增加到1.6×10−2 s−1。
采用外部阳离子交换法研究了RHP1转运对其他碱金属阳离子(包括Li+、Na+、K+、Rb+和Cs+)的离子选择性(图2c)。在脂质双分子层存在质子和阳离子梯度的情况下，没有观察到质子和碱金属离子的明显共输，这表现为脂质体内部的pH值变化极小。这一结果表明了RHP1的转运对质子具有高度选择性。
图2所示：质子跨膜运输。
RHPs的序列异质性
作者认为RHP1的序列异质性是其能够高速地、高选择性地转运质子的关键。尤为引人注意的是，尽管存在异质性，但RHP1表现出一致的转运性能。
图4a显示了一个代表性的RHP1链中的疏水性片段，它含有一个OEGMA片段。作者统计了包含一个OEGMA的4500个模拟RHP1链的片段尺寸分布(长度均满足跨越脂质双分子层的长度要求)。为了适应疏水错配，RHP1和周围脂质可以分别调节其链构型和/或双层厚度。作者进一步分析，如图4c所示，每条RHP1链中的每种片段数量是有限的(DP = 130)，即，比如每个聚合物链平均包含三个长度≥9的片段，两个长度≥11的片段。作者还发现，组成RHP1的MMA:EHMA的含量比在4:3到6:1的范围能够促进质子运输。
图4所示：RHPs序列分析。
小结
最后，作者得出结论，在单链水平上探索和操纵RHPs的节段异质性，达到高速地、高选择性地转运质子，是可行且有效的。作者进一步推论，高分子化学发展迅速，能够采用的单体、聚合方法众多！基于四单体杂聚物的功能材料本身或与合成生物学相结合的潜力无限！
小编：据了解徐婷教授团队早在2018年构建出无规杂聚物（random heteropolymer, RHP）。RHP由四种类型的单体亚单位（monomer subunit）组成，每种单体亚单位具有与感兴趣的蛋白表面上的化学片段相互作用的化学性质。这些单体亚单位相互连接在一起来模拟天然的蛋白，从而使得它们与蛋白表面之间的相互作用的灵活性最大化。因此，RHP起着经常在细胞内观察到的非结构化蛋白的作用。它们在蛋白翻译期间增加膜蛋白在水中的折叠，并且保持水溶性蛋白质有机溶剂中的活性。相关研究结果发表在2018年3月16日的《Science》期刊上，论文标题为“Random heteropolymers preserve protein function in foreign environments”。2020年，四单体无规杂聚物再建新功！
相关报道链接：
《Science》新型聚合物让蛋白在非天然环境中保持活性
徐婷教授简介：
徐婷教授系大连理工大学高分子化工专业92级校友，是杰出的华人科学家，2009年被评为美国国内撼动科学界的10大青年英才之一。徐婷教授主要从事从头设计多肽和高分子的设计、合成和表征，曾在ACS Nano、Advanced Materials、PNAS、Nano Letters、Nature Communications、Nature Materials、Science等学术期刊发表论文多篇。
课题组主页：
http://www.mse.berkeley.edu/groups/xu/index.htm
全文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1881-0
来源：高分子科学前沿
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