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饮食调整对癌症治疗的影响

肿瘤的生长和生存依赖于宿主提供的营养。改变宿主的饮食可以改变肿瘤微环境中可用的营养物质,这可能成为抑制肿瘤生长的新策略。饮食调整可以限制某些肿瘤特定的营养需求,可以改变某些针对肿瘤代谢弱点的营养成分,还可以增加抗癌药物的细胞毒性。最近的报道表明,在饮食中添加几种营养成分可以改变癌症治疗的效果。

饮食调整正受到越来越多的关注,它可以对传统的癌症治疗进行补充,是一种非常实用的方法。饮食成分决定血浆中可用的营养物质,因此也决定了体内细胞(包括癌细胞)的微环境中可用的营养物质。对癌细胞代谢环境的调控可以使其代谢活动发生明显变化,并造成其药物敏感性、增殖速率和代谢需求发生变化。饮食还通过与致癌信号密切相关的营养传导途径调控细胞信号转导。

随着研究体内肿瘤代谢依赖关系的研究工具在过去几年不断得到改进,关于调整特定可用的营养物质对癌症进展和治疗反应影响的报告出现激增。这些临床前研究不同于流行病学研究,流行病学研究描述了生活方式、饮食习惯、暴饮暴食和癌症之间的关系,是局限于分析危险因素的回顾性研究。最近的体内研究指出,前瞻性的饮食调整策略可能会提高癌症诊断后的治疗反应,同时,这个研究表明,特定类型的肿瘤可以采用这些饮食调整策略。

饮食限制

临床前研究表明,为了提高癌症治疗的效果,某些营养物质是饮食限制的良好靶点。此外,某些完全限制某个营养成分的饮食方案似乎对抑制癌症进展有利。



禁食

几种禁食疗法已被证明对小鼠癌症的发生有预防作用。间歇性禁食可预防老年小鼠患淋巴瘤,并延缓Trp53+/−小鼠肉瘤和淋巴瘤的发生,即使在小鼠的老年时期(7–10个月大)实行间歇性禁食也能达到同样的效果。延长禁食周期(48-60小时)和化疗联合使用可显著提高小鼠异种移植瘤(乳腺癌、黑色素瘤、胶质瘤和神经细胞瘤)的治疗效果。禁食抑制癌症进展的主要机制可能是通过降低体内胰岛素样生长因子1(IGF1)水平,但仍然需要基因干扰或药物干扰验证禁食抗癌效应的分子机制。

一种模拟禁食的饮食疗法——周期性的低热量和低蛋白饮食,被证明与长期禁食疗法有相似的抗癌效果。由于癌症患者往往比健康人群更虚弱,这种饮食疗法可能优于激进的长期禁食疗法,因为它更容易执行,而且可能不会像长期禁食那样损害患者的健康。

这种饮食疗法,可以从限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸的摄入着手。看它们是如何影响癌症的发展或对治疗的反应。在众多的研究当中,都描述了这些营养物质对细胞的影响及与信号通路之间的相互作用。


葡萄糖限制

葡萄糖具有多种致瘤作用。例如,葡萄糖是能量生产和合成维持癌细胞高增殖速率的生物分子的来源。此外,饮食中葡萄糖摄入促进胰岛素分泌,这是一种经典的致癌信号因子。葡萄糖可促进癌症的发生,对治疗的抵抗,甚至可能有助于癌症的启动。与其他营养物质如必需氨基酸不同,通过相对简单的饮食调整可以降低全身的葡萄糖水平:因此,控制葡萄糖摄入是通过饮食调整来提高癌症治疗效果的理想方式。下面,我们将描述葡萄糖代谢和信号传导的特征,以及如何利用它们进行治疗。

葡萄糖是能源和物质生产的来源。葡萄糖可促进多种合成代谢过程,这些过程在癌细胞中得到增强,并对癌细胞的高增殖速率至关重要。进入癌细胞的大部分葡萄糖进入糖酵解途径并分解生成丙酮酸。



葡萄糖诱导促癌信号转导

在体内,胰岛素的作用有效地缓冲了血糖水平。饮食中摄入糖会使血糖升高,胰岛细胞能感知到升高的血糖,并立即分泌胰岛素作出反应。胰岛素主要通过增加骨骼肌和肝脏对葡萄糖的贮存来降低血液中的葡萄糖水平。

然而,肿瘤细胞通过表达胰岛素受体,与胰岛素结合,激活下游的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路。在大多数肿瘤细胞中,PI3K信号通路被异常激活,通过促进细胞周期、细胞生存及合成代谢等来促进肿瘤细胞的生长。


PI3K信号通路的激活是通过PIK3CA和AKT激酶家族基因突变和抑制肿瘤抑制因子PTEN来实现的。胰岛素或PI3K信号通路中基因突变激活PI3K信号通路,从而激活mTORC1,降低自噬,增加合成代谢过程、细胞增殖和肿瘤体积增长。因此,葡萄糖摄入,血液胰岛素水平和促癌信号通路之间相互联系的分子机制已经被很好的研究了。此外,体内长期高胰岛素水平,如肥胖和/或糖尿病的患者,与癌症风险的增加有关。虽然胰岛素和葡萄糖以外的其他因素可能在肥胖和糖尿病患者中发挥促肿瘤作用,但胰岛素和饮食中的葡萄糖本身,也可能是癌症发生的诱因,因此从胰岛素和食物摄入葡萄糖的角度研究如何预防癌症成为可能。

限制饮食中葡萄糖的摄入对癌症治疗有好处。许多实验室研究了减少饮食中葡萄糖的摄入是否能抑制癌症的进展。最常用的限糖饮食方案是热量限制。这些方案在不同程度上降低饮食中总热量摄入,被证明的确可以达到降低血糖的效果(例如,在人类中,总热量摄入减少50%后,血糖降低了15%),但这也会带来更广泛的代谢影响。


热量或饮食限制,虽然可能有利于癌症患者减少肿瘤利用葡萄糖,但这并非最佳的饮食推荐方案,因为他们很难遵守和执行,并可能危及患者的一般身体状况。也许更好的策略是低糖但热量正常的饮食方案(等热量饮食),如生酮饮食。生酮饮食富含脂肪,但碳水化合物含量低,被证明可以抑制癌症的进展。

除了限制葡萄糖外,许多其他代谢物的饮食控制已显示出明显的临床前益处,其中一些在临床试验中也显示出改善希望。但目前为止,对于癌症患者仍没有明确的指导方针或推荐的饮食调整方案。在饮食干预成为癌症治疗的一种常见方法之前,必须进行更多的临床工作和临床前研究,重点是加深对饮食改变如何抑制癌症的理解。

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